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ACAT1 Induces the Differentiation of Glioblastoma Cells by Rewiring Choline Metabolism

來源:九章生物 發(fā)布日期:2024.01.05

這篇論文研究了乙酰輔A乙酰轉(zhuǎn)移酶1(ACAT1)通過重塑膽堿代謝來誘導(dǎo)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)細(xì)胞分化的機(jī)制。

 

綠原酸抑制ACAT1的磷酸化,發(fā)揮抗腫瘤作用機(jī)制圖

 

 

研究背景

 

1、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤GBM)是最具侵襲性的膠質(zhì)瘤類型,標(biāo)準(zhǔn)治療包括手術(shù)、放療和化療,但長期生存率仍然很低。

2、腫瘤細(xì)胞的異常分化是惡性腫瘤的一個(gè)標(biāo)志,誘導(dǎo)癌細(xì)胞分化作為一種低毒性的治療策略在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中顯示出潛力,但在實(shí)體瘤中的應(yīng)用尚未明確。

3、現(xiàn)有研究表明,ACAT1在調(diào)節(jié)脂肪酸氧化和酮體生成中起重要作用,但其在大腦腫瘤中的作用尚不清楚。

 

研究方法

 

1、使用GEPIA工具分析ACAT1在膠質(zhì)瘤患者中的高表達(dá)情況。

2、通過基因敲除技術(shù)生成ACAT1敲低(ACAT1 KD)的U87 MG和U251 MG細(xì)胞系,并通過免疫印跡和qPCR驗(yàn)證敲低效果。

3、使用多模態(tài)結(jié)構(gòu)光超分辨率顯微鏡multi-SIM)和透射電子顯微鏡觀察線粒體結(jié)構(gòu)和功能的變化。

4、通過代謝組學(xué)分析和質(zhì)譜分析研究ACAT1 KD對代謝途徑的影響。

5、使用綠原酸CHA)處理GBM細(xì)胞和動(dòng)物模型,評估其對腫瘤生長和分化的影響。

 

實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

 

1、ACAT1 KD顯著抑制了GBM細(xì)胞的增殖和遷移能力,并改變了細(xì)胞形態(tài)。

2、ACAT1 KD導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)和功能的變化,包括線粒體面積和周長的增加,以及氧耗率的顯著提高。

3、代謝組學(xué)分析顯示,ACAT1 KD激活了膽堿代謝途徑,增加了磷脂酰膽堿(PC)的水平。

4、在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,補(bǔ)充PC或激活膽堿代謝途徑均促進(jìn)了GBM細(xì)胞的分化。

5、CHA通過抑制ACAT1的磷酸化,顯著延緩了GBM細(xì)胞的增殖,并誘導(dǎo)其分化。

 

結(jié)果與分析

 

1、ACAT1 KD顯著抑制了GBM細(xì)胞的增殖和遷移能力,U87 MG和U251 MG細(xì)胞的增殖率分別下降了約50%和40%。

2、ACAT1 KD導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)和功能的變化,線粒體面積增加了約30%,氧耗率顯著提高了約50%。

3、代謝組學(xué)分析顯示,ACAT1 KD激活了膽堿代謝途徑,PC水平顯著增加了約60%

4、CHA處理顯著延緩了GBM細(xì)胞的增殖,U87 MG細(xì)胞的增殖率下降了約60%,并顯著增加了GFAP的表達(dá)。

 

總體結(jié)論

 

1、ACAT1通過調(diào)節(jié)脂肪酸氧化和膽堿代謝途徑來控制GBM細(xì)胞的分化和生長。

2、CHA作為一種天然小分子化合物,通過抑制ACAT1的磷酸化,能夠有效誘導(dǎo)GBM細(xì)胞的分化,具有作為膠質(zhì)瘤治療藥物的潛力。

 

這篇論文揭示了ACAT1在GBM細(xì)胞分化中的關(guān)鍵作用,并提出了CHA作為潛在治療藥物的可行性。

 

 


文獻(xiàn)鏈接

ACAT1 Induces the Differentiation of Glioblastoma Cells by Rewiring Choline Metabolism
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